Chromosomen: Aufbau, Kernteilung und Erkrankungen

Chromosomen sind die Träger der genetischen Information eines Organismus und befinden sich im Zellkern. Sie enthalten DNA und somit wichtige Informationen für Lebensprozesse und die Vererbung von Eigenschaften. Der Aufbau und die Organisation von Chromosomen sowie die Kernteilung und Chromosomen-assoziierte Erkrankungen werden in diesem Artikel ausführlich beleuchtet.

Chromosomen – Definition

Bei Chromosomen handelt es sich um komplexe Strukturen im Zellkern von eukaryotischen Zellen. Sie setzen sich aus der DNA und Proteinen zusammen und enthalten die genetische Information der Zelle. Durch die Interaktion mit sogenannten Histonen, worunter man basische Proteine im Zellkern versteht, formt die chromosomale DNA Nukleosomen und wird dadurch komprimiert. Während der Kernteilung verdichten sich die Chromosomen und nehmen eine stäbchenförmige Gestalt an.

Aufbau eines Chromosoms

Damit wichtige Erbinformationen, die sich in der DNA befinden, in den Zellkern passen, müssen sie in den Chromosomen komprimiert werden. Die komprimierte DNA bildet den Hauptbestandteil von Chromosomen. In der Phase zwischen den Zellteilungen sind die Chromomen allerdings weniger komprimiert und mehr aufgelockert. In diesem Zustand spricht man davon, dass sie als Chromatin im Zellkern vorliegen. Chromatin beschreibt das Material, aus dem die Chromosomen aufgebaut sind. Hierbei handelt sich um einen DNA-Doppelstrang, an den sich Histone und andere Proteine anlagern. Da sich auch im lockeren Zustand der Packungszustand der DNA unterscheidet, wird das Chromatin in zwei Formen aufgeteilt: das locker gepackte Euchromatin und das dicht gepackte Heterochromatin. Während Euchromatin aktive DNA enthält, die zugänglich für Enzyme ist, beinhaltet Heterochromatin lediglich inaktive DNA.

Des Weiteren wickelt sich die DNA um acht Histone, sodass ein Päckchen aus DNA und Histonen entsteht, welches Nukleosom genannt wird. Diese Nukleosomen kann man sich im weiteren Verlauf als Perlen einer Kette aus DNA vorstellen, die sich immer mehr aufwickelt und spiralisiert. Dadurch entstehen wiederum Chromatinfäden, die sich in vielen kleinen Schlaufen übereinander legen und das Chromosom bilden.

Die Enden der Chromosomen heißen Telomere. Die DNA, die sich an den Telomeren befindet, wird bei jeder Zellteilung ein wenig verkürzt, sodass sie bei Alterungsprozessen eine wichtige Rolle spielen.

Metaphasenchromosom

Beim Metaphasenchromosom handelt es sich um die Form, die in der Regel gemeint ist, wenn man von Chromomen spricht. Sie bezieht sich auf die Form der Chromosomen in der zweiten Phase der Mitose und Meiose, die Metaphase. Nur in diesem kondensierten Zustand sind die Chromosomen unter dem Lichtmikroskop erkennbar und bestehen aus zwei identischen Längseinheiten, den Chromatiden (Zwei-Chromatid-Chromosomen). Diese heißen auch Schwesterchromatiden und enthalten ein identisches DNA-Molekül.

Das sogenannte Centromer verbindet die Chromatiden miteinander und bestimmt durch seine Lage, ob das Chromosom eher eine X- oder V-Form aufweist. Dabei unterscheidet man zwischen metazentrischen Chromosomen, bei denen das Centromer in der Mitte liegt, akrozentrischen Chromosomen, die das Centromer zwischen Mitte und Telomer tragen, und telozentrischen Chromosomen, bei denen sich das Centromer in der Nähe des Telomers befindet.

Chromosomen – Kernteilung

Unter der Kernteilung versteht man die Teilung des Zellkerns einer eukaryotischen Zelle. Dabei unterscheidet man zwischen zwei Formen, der Mitose und der Meiose. Bei der Mitose entstehen zwei Tochterzellen, deren DNA identisch mit der der Elternzelle ist. Bei der Meiose kommt es hingegen zu einer Reduzierung des Chromosomensatzes, sodass die Zellen nach der Teilung nicht mehr diploid wie die Vorläuferzellen, sondern haploid sind. Dabei entstehen Keimzellen, die der geschlechtlichen Fortpflanzung dienen.

Mitose

Die Mitose kann in folgende Phasen unterteilt werden:

• Prophase: Hierbei kondensiert das Chromatin immer mehr und die Kernmembran wird aufgelöst.
• Metaphase: In dieser Phase liegen die Chromosomen als kondensierte Zwei-Chromatid-Chromosomen vor. Am Ende der Metaphase ordnen sie sich in der Äquatorialebene der Zelle an.
• Anaphase: Der Spindelapparat trennt die Schwesterchromatiden am Centromer. Danach bewegen sich die daraus entstandenen Ein-Chromatid-Chromosomen zu den entgegengesetzten Zellpolen.
• Telophase: In dieser letzten Phase entspiralisieren sich die Chromatiden. Anschließend formt sich in jeder Tochterzelle eine neue Kernmembran.
• Interphase: Die Interphase ist der Abschnitt des Zellzyklus, der zwischen zwei Mitosen liegt. Hier verdoppelt sich die DNA durch Replikation.

Meiose

Die Meiose gliedert sich in zwei Reifeteilungen: die erste Reifeteilung (Reduktionsteilung) und die zweite Reifeteilung (Äquationsteilung). Bei der ersten Reifeteilung, die in vier Stadien abläuft, kommt es zunächst zu der Paarung der homologen Chromosomen, bei der sich jeweils ein mütterliches und ein väterliches Chromosom zusammenlagern. Anschließend findet das sogenannte Crossing-Over statt, bei dem sich die Chromatiden übereinander legen und somit das mütterliche und väterliche Erbgut ausgetauscht wird. In der Anaphase trennen sich die homologen Chromosomen letztendlich voneinander und wandern zu den entgegengesetzten Zellpolen. Es entstehen zwei Tochterzellen.

Bei der zweiten Reifeteilung, die ähnlich wie die Mitose verläuft, werden die Zwei-Chromatid-Chromosomen am Centromer getrennt. Dabei entstehen zwei Tochterzellen mit einem haploiden Ein-Chromatid-Chromosomensatz.

Chromosomen – Anzahl

Insgesamt besitzt das gesunde menschliche Genom 46 Chromosomen. Davon zählen 44 zu den Autosomen, das heißt sie sind nicht an der Bestimmung des Geschlechts beteiligt. Zwei davon sind wiederum Gonosomen. Unter ihnen versteht man spezielle Geschlechtschromosomen, die das biologische Geschlecht eines Menschen festlegen. Frauen sind mit zwei X-Chromosomen ausgestattet, während Männer ein X- und ein Y-Chromosom besitzen. Unter dem Mikroskop erscheint ein X-Chromosom der Frau als sogenanntes Barr-Körperchen, da es inaktiviert ist.

Karyogramm

Mithilfe eines Karyogramms kann man die Chromosomen eines Menschen darstellen. Um ein Karyogramm herzustellen, braucht man zunächst eine Zelle des zu untersuchenden Organismus. Zu dieser gibt man ein spezielles Protein, Phytohämagglutinin, welches die Teilung der Zelle bedingt. Außerdem gibt man das Gift Colchicin hinzu. Dieses verhindert die Ausbildung der Spindel, was für die spätere Verteilung der Chromosomen wichtig ist. Die in der Metaphase vorliegenden Chromosomen werden anschließend mithilfe eines Mikroskops betrachtet und fotografiert.

Des Weiteren besitzen Chromosomen verschiedene Banden, die durch die Färbung mit einem Fluoreszenzfarbstoff oder durch die Giemsa-Färbung dargestellt werden können. Dadurch können mehrere hundert Banden dargestellt werden, die eine Unterteilung der Chromosomen in weitere einzelne Gruppen ermöglichen.

Ein Karyogramm wird zudem mit einer bestimmten Schreibweise gekennzeichnet. Dabei werden zuerst die gesamte Anzahl der Chromosomen und danach die Geschlechtschromosomen angegeben. Das Karyogramm eines Mannes wird also beispielsweise mit 46,XY dargestellt, während das einer Frau mit 46,XX beschrieben wird. Außerdem können Abweichungen wie zum Beispiel das zusätzliche Vorhandensein eines Chromosoms ebenfalls angegeben werden (z.B. 47,XY,+21 bei der Trisomie 21).

Chromosomen – Erkrankungen

Fehler, die bei der Trennung von Chromosomen oder beim Crossing-Over passieren, führen oft zu schweren Erkrankungen. Diese können zum einen sogenannte Chromosomenaberrationen bedingen, die in der Regel das Ergebnis eines fehlerhaften Crossing-Overs sind. Zum anderen kann es zu fehlenden oder zusätzlichen Chromosomen kommen, die durch eine unvollständige chromosomale Segregation entstehen. Im Folgenden werden bestimmte Erkrankungen aus diesen Gruppen näher beschrieben.

Cri-du-chat-Syndrom

Das Cri-du-chat-Syndrom, was auf deutsch Katzenschrei-Syndrom heißt, wird durch den Verlust eines DNA-Abschnitts am kurzen Arm von Chromosom 5 verursacht. Die Erkrankung bekam ihren Namen durch katzenartige Schreie der betroffenen Neugeborenen, die durch eine Fehlentwicklung des Kehlkopfs zustande kommen. Diese Fehlbildung führt außerdem zu einer Verengung der Atemwege, die bestimmte Atemgeräusche und eine erschwerte Atmung hervorruft.

Obwohl diese beiden Charakteristika der Erkrankung meist im Laufe des ersten Lebensjahres verschwinden, ist sie noch mit einer Reihe anderer Fehlbildungen assoziiert. Dazu zählen unter anderem Untergewicht, diverse Fehlbildungen des Gesicht- und Kopfbereichs sowie des Herzes, Schielen, Skoliose und kurze Mittelhand- und Mittelfußknochen. Außerdem geht die Erkrankung mit einem körperlichen und geistigen Entwicklungsrückstand einher, sodass der durchschnittliche Intelligenzquotient der Betroffenen bei ungefähr 35 liegt. Es existiert keine heilende Therapie, wodurch der Fokus auf einer möglichst intensiven Förderung der Entwicklung (zum Beispiel durch Ergotherapie oder Logopädie) liegt.

Down-Syndrom

Das Down-Syndrom, welches auch als Trisomie 21 bezeichnet wird, ist wohl die bekannteste und auch die häufigste Chromosomen-assoziierte Erkrankung. Hierbei liegt das Chromosom 21 nicht wie im Regelfall zwei Mal, sondern drei Mal im Erbgut vor. Insgesamt ist circa eins von 600 Lebendgeborenen vom Down-Syndrom betroffen, wobei sich das Risiko durch ein zunehmendes Alter der Mutter bei der Befruchtung erhöht. So ist bei einer 20-jährigen Mutter nur ein Kind von 1.500 betroffen, während bei einer 50-jährigen Mutter eins von sechs erkrankt.

Beim Down-Syndrom werden vier Formen unterschieden: die freie Trisomie 21, die Translokalisationstrisomie 21, die Mosaik-Trisomie 21 und die partielle Trisomie 21. Die symptomatische Ausprägung der Erkrankung ist sehr unterschiedlich und kann von leichten Einschränkungen bis zu schweren Behinderungen reichen. Typisch für die Erkrankung sind bestimmte charakteristische Veränderungen von Gesicht und Kopf. Dazu zählen unter anderem:

• schräg nach außen ansteigende Lidachsen
• eine an den Augenwinkeln und vor den Augenlidern liegende Hautfalte (auch Epikanthus genannt)
• ein besonders großer Abstand zwischen den Augen (Hypertelorismus)
• ein offener Mund mit einer sehr großen Zunge
• ein schwach entwickelter Nasenknochen und eine breite Nasenwurzel
• Veränderungen der Ohrmuschel
• ein kurzer breiter Hals

Auch an anderen Körperteilen und insbesondere den Extremitäten sind weitere Auffälligkeiten zu beobachten:

• Kleinwuchs
• Veränderungen der Rippen
• eine Überbeweglichkeit der Gelenke
• eine Furche in der Hand, die Vierfingerfurche genannt wird
• ein besonders großer Abstand zwischen der großen Zehe und der zweiten Zehe (Sandalenfurche)
• die Verkürzung einzelner oder mehrerer Finger (Brachydaktylie)
• die seitliche Abknickung von einem oder mehreren Finger- oder Zehengliedern (Klinodakylie)

Außerdem kann das Down-Syndrom auch mit Störungen und Fehlbildungen von inneren Organen einhergehen. Bei etwa der Hälfte der betroffenen Neugeborenen lassen sich angeborene Herzfehler ausmachen. Am häufigsten sind der Vorhofseptumdefekt, der Ventrikelseptumdefekt, der atrioventrikuläre Septumdefekt und die Fallot-Tetralogie. Des Weiteren kann es zu einer ringförmigen Umschnürung der Bauchspeicheldrüse durch den Zwölffingerdarm kommen. Auch andere Stenosen des Gastrointestinaltrakts wie eine Duodenal- oder Analatresie treten gehäuft auf. Der Morbus Hirschsprung, bei dem bestimmte Nervenstrukturen im Darm fehlen, ist ebenfalls mit dem Down-Syndrom assoziiert. Darüber hinaus sind Menschen mit Trisomie 21 meist von einer Intelligenzminderung betroffen. Der durchschnittliche Intelligenzquotient liegt bei ungefähr 50. Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von bestimmten bösartigen Erkrankungen steht ebenfalls mit der Erkrankung in Zusammenhang.

Das Down-Syndrom kann bereits vor der Geburt durch eine Ultraschalluntersuchung, Tests aus mütterlichem Blut und bestimmten invasiven Eingriffen festgestellt werden. Im Ultraschallbild lassen sich einige Veränderungen erkennen, die Hinweise auf das Vorliegen der Erkrankung liefern. Dazu zählen eine verbreiterte Nackentransparenz, Wachstumsstörungen, ein zu kleiner Kopf, eine Unterentwicklung des Nasenbeins und verkürzte Oberarm- und Oberschenkelknochen. Mit dem Blut der Mutter kann zusätzlich der sogenannte nicht-invasive Pränataltest (NIPT) durchgeführt werden. Hierdurch kann die Erkrankung anhand von kindlichen DNA-Fragmenten, die sich im mütterlichen Blut befinden und nachgewiesen werden können, diagnostiziert werden.

Ein weiterer nicht invasiver Test, der Triple-Test, kann um die 15. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden. Er kann zum einen die verminderte Konzentration zweier Stoffe (Alpha-1-Fetoprotein und Östriol) und zum anderen eine Erhöhung des Hormons Beta-HCG anzeigen. Beides ist ein Hinweis auf das Vorliegen einer Trisomie 21. Durch invasive Tests wie die Chorionzottenbiopsie oder die Amniozentese kann außerdem eine Chromosomenanalyse mit direktem Nachweis einer Aberration durchgeführt werden.

Die Behandlung des Down-Syndroms erfolgt rein symptomatisch, wobei die Operation von korrigierbaren Fehlbildungen (zum Beispiel bei angeborenen Herzfehlern) eine häufig genutzte und mit guten Erfolgsaussichten assoziierte Möglichkeit darstellt. Aufgrund der höheren Infektanfälligkeit, der Herzerkrankungen und dem erhöhten Risiko für bestimmte bösartige Erkrankungen geht die Trisomie 21 allerdings mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung einher. So wird nur knapp die Hälfte aller Betroffenen älter als 60 Jahre.

Klinefelter-Syndrom

Das Klinefelter-Syndrom zeichnet sich durch ein überschüssiges X-Chromosom bei einem männlichen Karyotyp aus. Es tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 bis 1:1.000 bei männlichen Neugeborenen auf und gehört somit ebenfalls zu den häufigsten Chromosomenaberrationen. Die Ausprägung der Erkrankung ist individuell sehr unterschiedlich, wobei Veränderungen der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale besonders charakteristisch für die Erkrankung sind. Die Betroffenen leider unter einer Unterfunktion der Keimdrüsen, was zu verkleinerten Hoden, einer verringerten Testosteronproduktion und einer erhöhten Produktion der Hormone LH und FSH führt. Des Weiteren sind Körper, Gesicht und Intimbereich nur wenig behaart, während die Brust häufig von einer Vergrößerung  (Gynäkomastie) betroffen ist. Bei den meisten Betroffenen liegt zudem eine Unfruchtbarkeit vor.

Auch in der Körpergröße macht sich die Erkrankung bemerkbar, da Männer mit Klinefelter-Syndrom überdurchschnittlich groß sind (vor allem die Beine erscheinen verlängert). Die Intelligenz ist, wenn überhaupt, nur geringgradig vermindert, sodass der Intelligenzquotient nur etwa um 10 Punkte unterhalb des Durchschnitts liegt. Als Behandlung können Testosteron-haltige Präparate verabreicht werden, da diese die Unterfunktion der Keimdrüsen teilweise ersetzen können. Außerdem sollten regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen der Brust stattfinden, da das Klinefelter-Syndrom mit einem bis zu 50-fach erhöhten Risiko für Brustkrebs einhergeht.

Ullrich-Turner-Syndrom

Das Ullrich-Turner-Syndrom wird entweder durch ein vollständig fehlendes oder strukturell fehlerhaftes X-Chromosom bei einem weiblichen Karyotyp verursacht. Es tritt bei etwa einem von 2.500 weiblichen Neugeborenen auf und ist somit etwas seltener als das Down- und Klinefelter-Syndrom. Beim Fehlen des X-Chromosoms kommt es in der Regel zu der vollen Ausprägung der Symptome. Diese sind im Folgenden aufgelistet:

• eine reduzierte Körpergröße
• Flüssigkeitsansammlungen an Händen und Füßen bei der Geburt
• flügelförmige Hautfalten am Hals (auch Pterygium colli genannt)
• ein tiefer Haaransatz am Nacken
• morphologische Veränderungen im Gesicht
• ein schildförmig deformierter Thorax

Zudem können auch bei diesem Syndrom innere Organe betroffen sein. Dazu zählen zum Beispiel nicht funktionelle und degenerierte Ovarien, die zur Unfruchtbarkeit führen (sogenannte Steak-Gonaden). Auch Herzfehler, Hufeisennieren, eine Schilddrüsenunterfunktion, kindliche äußere Genitalien im Erwachsenenalter und eine deformierte Gebärmutter kommen gehäuft vor. Geistige Einschränkungen bestehen in der Regel nicht. Zur Förderung des Wachstums kann vor Beginn der Pubertät die Gabe von Wachstumshormonen indiziert sein. Ab dem 14. Lebensjahr können zusätzlich Östrogene zur Stimulation der Ausbildung weiblicher Geschlechtsmerkmale indiziert sein. Durch diese Maßnahmen können sich die Brüste und die Regelblutung entwickeln.